Debutó en junio de 1993, en el Estadio Nacional, ante la selección argentina de Diego Maradona, en un partido amistoso que finalizó 3-3. Salas entró en el segundo tiempo y anotó uno de los goles chilenos. En 1995 ganó la Copa Canadá marcando uno de los dos goles chilenos en la final contra Canadá (2-1).
Junto a Iván Zamorano conformó la popularmente conocida dupla "Sa-Za", que logró llevar a Chile a la Copa del Mundo de 1998. Salas fue el segundo goleador de esas clasificatorias, por detrás de su compañero de selección Iván Zamorano, y anotó recordados goles: en Quito ante Ecuador y de local frente a Uruguay, además de tripletas ante Perú y Colombia, y un gol en el partido final frente a Bolivia.
En la gira preparatoria para el Mundial de Francia 1998, Chile jugó un partido amistoso ante Inglaterra en el mítico estadio de Wembley ante cerca de 65.000 espectadores, el 11 de febrero de 1998. En un recordadísimo partido Chile ganó por 2-0 con dos goles del Matador. Uno de gran factura, con un control, giro y definición perfecta, sin dejar que la pelota tocara el suelo después de un pase de más de 60 metros de José Luis Sierra. El otro, un penal que él mismo creó tras regatear de forma brillante al defensa inglés Sol Campbell.
En 1998, Marcelo Salas tuvo una destacada actuación en el Mundial Francia 98, alcanzando los octavos de final del torneo, marcó 4 goles (dos contra Italia, uno contra Austria y otro contra Brasil.
Tras una larga ausencia en la Selección y varios partidos sin anotar, convirtió el tercer gol de la victoria de Chile ante Bolivia, el 4 de junio de 2005. Con este gol acabó su sequía goleadora en la Selección, que se remontaba a 2001. Con ese gol se convierte en el exclusivo goleador histórico de la Selección Chilena, al marcar su gol número 35 por la Roja, superando así a Iván Zamorano (34).